리가켐바이오사이언스 "ADC 페이로드 경쟁 돌입, 넥스트 준비 완료"

리가켐바이오사이언스(이하 리가켐바이오)는 국내 항체약물접합체(ADC) 분야의 선두기업이다. ADC 분야에서 2019년부터 6년 연속, 총 13건의 기술수출에 성공했다. 올해 초 오리온이 최대주주에 오르면서 확보한 자금을 바탕으로 글로벌 톱티어 ADC 회사로 발돋움하기 위해 박차를 가하고 있다. 제약·바이오 업종을 담당하는 이선경 SK증권 연구원이 김용주 리가켐바이오 대표를 만나 시장의 궁금증을 풀어봤다.

케미컬 전문회사에서 ADC 개발기업으로 과감한 변신

이선경 SK증권 연구원(이하 이) ADC는 일본 다이이찌산쿄 엔허투의 성공 이후 업계에서 제일 주목하는 분야가 됐습니다. 하지만 리가켐바이오는 창업 당시 항생제, 항응혈제 등을 연구개발하던 회사로 알고 있습니다. 리가켐바이오가 ADC 회사로 변모했던 당시 ADC에 대한 주목도가 그리 높지는 않았던 것으로 알고 있습니다. 대표님께서는 ADC의 어떠한 가능성을 보고 회사의 전략을 과감하게 바꾸셨는지 궁금합니다.

김용주 리가켐바이오 대표(이하 김) 최근에 설립한 바이오 회사들은 아이디어 없이 창업한 곳이 드물어요. 저는 LG화학(옛 LG생명과학) 기술연구원에서 23년 동안 일하다 갑작스럽게 나오게 됐어요. 특별한 아이디어가 있어서 창업한 건 아닙니다. 빈손으로 출발했어요. 기존 직장에서 했던 분야를 잘할 수 있을 것이란 자신이 있어서 2006년 리가켐바이오(당시 레고켐바이오)를 창업했습니다. LG에서 항생제, 항응혈제, 항암제를 중점적으로 개발했어요. 항암제는 개발하는 데만 5~10년이란 시간이 걸리고, 항생제와 항응혈제는 빠른 시간 안에 할 수 있는 분야라고 판단해서 시작하게 됐습니다.

그러다 2008~2010년 당시 케미컬(합성의약품) 분야에서 바이오의약품으로, 특히 항체치료제 중심으로 개발 붐이 일어나고 있었어요. 마침 펀딩도 됐고 바이오의약품 분야와 연계해서 할 게 없는지 고민을 했습니다.

대전이 좋은 점이 바이오벤처 대표들을 자주 만난다는 겁니다. ADC라는 것에 대해서 듣게 됐어요. 이 시기에 시젠(화이자가 인수), 이뮤노젠(애브비 인수)은 이미 글로벌에서 ADC 회사로 굉장히 잘나가고 있었습니다. ADC가 도대체 무엇인지 공부를 해보니 페이로드와 링커는 우리가 원래 잘하는 케미스트리 기술로 할 수 있을 거 같다고 생각했어요.

또 우리가 운이 좋았던 점도 있었어요. ADC로 진출하기로 마음을 먹기 전인 창업 초기에 미국 매사추세츠대학의 연구진과 우연한 기회에 HSP90 항암제 공동연구를 진행한 적이 있습니다. 그분들은 항체와 바이올로지 분야에 전문성이 있었고, 리가켐바이오는 케미컬을 잘했어요. 우리에게 케미컬을 맡겼어요.

과제명은 ‘mitochondriotropic HSP90 저해제’였습니다. 유망 타깃인 HSP90의 억제제인 겔다나마이신을 미토콘드리아에 타깃팅하면 치료지수(Therapeutic Index, TI)를 확보할 수 있을 것이란 아이디어였어요. ADC 형태와 비슷하게 타깃과 약물, 링커, 콘주게이션이 필요했어요. 매사추세츠대학이 원하는 대로 만들어줬습니다.

그런데 여기서 사용한 콘즈게이션 방법이 시젠 것과 같았어요. 분석을 해보면 절반이 깨져 있었어요. 안정한 링커가 있을 텐데 왜 이런 방식을 굳이 쓰는지 싶었어요. 시젠을 넘어서는 좀 더 안정한 링커를 만들겠다는 브레인스토밍도 작용했던 것이었죠. ADC에 대해서 몇 개월 공부도 하지 않고 바로 개발을 하기로 결정을 내렸습니다.

오프타깃 독성 해결을 위한 여정

이 그래서 ADC가 각광받고 있는 현재, 대표님의 선구안과 추진력에 주목하지 않을 수가 없는데요, 국내에서 가장 많은 ADC를 개발해 보셨기 때문에 글로벌 이슈에 대해서도 궁금한 게 많습니다. ADC는 개발 초기 링커의 안정성(stability)을 높이는 방향으로 연구개발 됐습니다. 하지만 예전과 달리 요즘 링커의 안정성이 많이 좋아진 상황인데요, 그럼에도 불구하고 부작용 이슈는 여전히 해결되지 않은 상황입니다. 대표님께서는 이 이슈에 대해 어떻게 생각하시는지 궁금합니다.

김 처음부터 답이 있는 건 아닙니다. 답은 임상에서 하나씩 실패하다 보면 밝혀져요. 새로운 게 밝혀지는 과정입니다. 수많은 회사가 자신들은 안정적인 링커를 갖고 있다고 했지만 다 어디로 사라졌을까요. 잘나가는 회사는 빅파마가 이미 회사를 사버리고, 그렇게 안정적인 링커를 갖고 있다고 했던 회사들은 왜 역사의 뒤안길로 없어졌을까요. 지금은 안정적인 링커를 안 하는 회사가 없어요.

자체적으로 수많은 실험을 해봤는데요, 타깃과 상관없이 ADC의 독성은 일정하게 나옵니다. 동물실험에서 콘주게이션과 링커, 페이로드를 일정하게 두고 타깃만 쫙 바꿔봤어요. 근데 우리가 예상한 일정한 용량이 타깃으로 들어가요. 이건 타깃과 관련이 없다는 거예요.

현재 핵심적 쟁점은 오프타깃(약물이 의도된 대상이 아니라 다른 표적에 결합할 때 발생할 수 있는 효과) 독성입니다. 안정적인 링커가 있으니 온타깃(약물의 기전에 의해 나타나는 효과) 독성은 줄지만 오프타깃 독성과의 전쟁입니다. 현재 우리는 오프타깃 독성을 결정하는 이슈는 링커와 페이로드라고 보고 있습니다.

이 엔허투의 베스트 인 클래스로 개발 중인 리가켐바이오의 LCB14(HER2, MMAF)는 엔허투 페이로드 Top1의 대표 부작용인 간질성폐질환(ILD)이 없는 점에 주목합니다. 현재 엔허투는 항암제 1차 치료제까지 도전 중입니다. 후발주자인 LCB14가 엔허투 대비 부작용에서 어떤 경쟁력이 있다고 볼 수 있는 건가요?

김 이미 엔허투를 1차 치료제로 사용해서 내성이 나오고 난 다음에는 치료제 옵션이 제한적이에요. 엔허투의 Top1에 대한 내성이 생긴 환자에게는 넥스트 Top1을 써도 듣지가 않아요. 이미 Top1 관련 돌연변이가 수십 종류입니다. 그럼에도 불구하고 글로벌에서 수많은 회사가 Top1 페이로드로 항암제를 만들고 있습니다. Top1이 좋은 페이로드인 건 맞지만 무조건 만능은 아닙니다.

엔허투 Top1의 내성 환자들에게 페이로드를 바꾸면 높은 반응률을 기대할 수 있어요. LCB14가 후발주자이지만 시장을 침투할 수 있을 것으로 예상하는 이유입니다. 엔허투가 1차 치료제로 간다면 우리는 3차 치료제로 가는 전략입니다. 또 후발주자이지만 엔허투와 효능이 비슷하게 나오고 부작용이 좋게 나오면 LCB14를 엔허투보다 더 먼저 사용할 수도 있습니다. 의사들이 경험했을 때 LCB14에 대한 데이터가 쌓이면 1차, 2차 치료제로도 기대할 수 있는 거죠.

LCB14는 현재까지 임상 2상 중간 결과에서 3등급 이상 부작용은 26.1%이고 이 중 저칼륨혈증 6.5%, 피로감 6.5%가 주 부작용이었습니다. 약물 부작용으로 인한 투여 중단 혹은 사망 환자는 없었어요. 반면 엔허투는 3등급 이상 부작용이 56%이며 이 중 19%는 약물 부작용으로 치료를 중단했었습니다. 또한 2명의 환자는 약물연관 간질성 폐질환과 폐렴으로 사망했습니다.

이 ADC에서 HER2 다음으로 각광받았던 타깃은 Trop2입니다. 최근 개발에 앞서 나가던 빅파마의 임상 결과를 보면 독성 컨트롤에 실패한 것으로 보이는데요, 존슨앤드존슨(얀센)에 기술수출한 LCB84는 어떤 차별화된 경쟁력을 보유하고 있는지 항체·링커·페이로드 측면에서 상세한 설명 부탁드립니다.

김 LCB84의 임상에 들어가기 전 이미 Trop2 타깃의 ADC로 길리어드사이언스의 트로델비가 미국 식품의약국(FDA) 품목허가에 성공한 상태였어요. 앞서 허가를 받은 의약품이 있었음에도 불구하고 글로벌 임상 1상까지 직접 시작을 했던 건 항체가 특별했기 때문입니다.

LCB84를 적용한 항체는 이탈리아에서 들여왔습니다. 들여오기까지도 항체 개발사와 오랫동안 소통을 하고 공을 들였죠. Trop2는 암세포와 정상세포 발현 차이가 크지 않아요. 효능뿐만 아니라 부작용 컨트롤이 관건입니다.

LCB84에 사용한 항체는 암세포에만 많이 발현되는 변형된 Trop2 항원에만 선택적으로 결합합니다. 이 항체를 가져올 수 있었기 때문에 LCB84 프로젝트를 시작할 수 있었다고 해도 과언이 아닙니다. 테스트했을 때 Trop2와 MMAE 페이로드의 궁합도 좋았습니다.

특히 우리보다 앞서 나갔던 경쟁 약물의 임상에서 효능이 나오지 않은 환자들의 종양 세포에 LCB84를 투약하면 효능이 나온 데이터를 확보했습니다. 이런 점을 얀센이 높이 평가해 라이선스 인을 해간 것으로 분석하고 있습니다.

넥스트를 위한 다양한 차세대 R&D 도전

이 Trop2처럼 항체도 ADC에서 굉장히 중요합니다. 실제로 리가켐바이오가 최근 대형 기술수출에 성공한 Trop2 ADC, L1CAM ADC는 외부에서 도입한 항체를 사용했는데요, 해당 항체는 글로벌 경쟁사들 대비 차별점을 보유하고 있습니다.

리가켐바이오는 ADC의 한 축인 항체 개발의 원천기술이 없는 것에 대한 우려가 시장에서 일부 있었는데요, ADC로 접근 가능한 타깃이 한정적인 상황에서 경쟁력 있는 항체를 보유한 업체 또한 한정적일 수 있습니다. 이러한 전략이 지속가능한지, 혹시 항체 회사를 인수할 계획은 있는지 궁금합니다.

김 항체 확보 경쟁이 심화된 건 맞습니다. 하지만 항체 회사를 인수하는 게 더 리스크가 크다고 판단하고 있습니다. 우리가 원하는 항체를 만들어 줄 수 있는 업체는 얼마든지 있습니다. 우리는 최적의 ADC 타깃 리스트를 수십 개 이미 확보했고, 항체 제작하는 회사에 의뢰하면 됩니다. 항체를 잘 만드는 회사에 맡길 예정입니다. 물론 노블한 타깃에, 에피토프가 특이하게 붙는 항체를 구하려면 고생은 할 수 있어요.(웃음)

이 역할을 보스턴 지사에서 많이 해주고 있습니다. 아무래도 한국에서 항체를 스크리닝하기엔 한계가 있어요. 한국에서는 논문, 학회 데이터 정도만 접근할 수 있어요. 반면 바이오벤처가 몰려 있는 보스턴에서는 어디서 어떤 걸 갖고 있고, 어떤 신규 연구를 하고 있는지 금방 알 수 있습니다.

이 시장에서의 우려와는 달리 외부에서 도입한 항체를 기반으로 한 파이프라인이 글로벌 기술수출에 성공하면서 오히려 다양한 항체에 대한 접근성을 확대할 수 있다는 긍정적인 측면으로도 볼 수 있을 것같습니다.

ADC 개발 방향의 한 축으로 항체에 대한 연구도 다양한 시도가 진행되고 있는데요, 리가켐바이오의 경우 이중항체, 글라이코실레이션(glycosylation), Fc 뮤테이션(mutation) 세 가지 방향성을 가지고 항체를 다변화하는 연구를 진행하는 거 같습니다. 이 중에서 이중항체 ADC는 온타깃(on target) 특이성(specificity)을 높이거나, 세포 내로 유입되는 양(inter-nalization rate)을 높이는 방향으로 개발되는 것 같습니다. 리가켐바이오는 어떤 전략을 가지고 있나요?

김 이중항체에서 타깃을 두 개 정하는데 왜 이 조합을 해야만 하는지 이유가 있어야 합니다. 그래서 우리가 추구하는 방향은 어떤 환자에서 이 각각의 유전자가 어떻게 변화되는지, 그리고 그 환자 내에서 암세포 덩어리가 두 개의 항원을 어떤 식으로 가지고 있는지, 항상 같이 발현되는지, 아니면 암종·암 세포 내에서 어떤 세포는 A만 발현되고, 어떤 세포는 B만 발현되고, 또 어떤 세포는 A와 B를 조금씩 전부 발현하고, 어떤 세포는 A와 B 모두 아주 높게 발현하는 등 이런 것들이 다 섞여 있는 상황일 경우 이중항체를 사용하면 장점이 있어요.

그런데 만약에 한 타깃은 이미 허가받은 의약품이 있어서 투약을 한다면, 이미 이 항원이 바닥을 치고 있는 암세포에서는 전혀 영향을 줄 수가 없어요. 이 때문에 결국 시간이 지나면 재발이 나올 수밖에 없습니다. 그러면 또 항원이 바닥을 치는 경우에 대한 약을 만들면 된다고 해요.

물론 이 경우도 약을 만들면 되지만 세포 내로 유입(internalization)이 잘 안 돼요. 치료 수단이 없는 거죠. 이런 경우 이중항체 ADC로 하는 것이 기존의 단일항체 ADC보다 효과적입니다. 무조건 항체 두 개를 붙여서 타깃을 늘린다고 다 좋은 게 아니에요.

암세포가 거의 다 치료된 것 같지만 단 몇 개의 암세포가 남아서 한 1~2년 후 다시 재발하는 경우를 없애기 위해서는 이중항체가 가장 적절한 방법입니다. 그럼 두 개로 다 커버 되냐, 그렇지는 않을 수도 있어요. 왜냐하면 암은 워낙 사람마다 다르고 변수가 많아요.

그렇지만 ADC 이중항체를 써서 2년 만에 90% 환자가 재발할 것을 5년 만에 10% 재발률로 낮춘다면 의미가 있습니다. 우리는 환자한테 좋은 약을 공급하는 게 목표입니다. 그렇게 유전적으로 많은 데이터를 분석했고, 최적의 조합을 찾아 ADC 이중항체를 개발하고 있는 것입니다.

이 제가 본 여러 문헌에서는 이중항체 ADC의 경우 물성이 좋지 않아서 부작용과 수율 측면에서 리스크가 있어 보입니다. 이와 관련해 어떤 전략으로 개발하고 있나요?

김 우리는 웬만하면 그 항체의 형태를 그대로 유지하는 차원에서 IgG-유사(IgG-like) 이중항체 플랫폼을 이용하려 하고 있습니다.

이 상업성 측면에서는 ADC도 비싸고, 이중항체도 비쌉니다. 이 두 개를 접합하면 더 비쌀 텐데 상업적인 가치가 나오려면 효과가 기존 의약품 대비 드라마틱해야 한다는 생각이 드는데요. ADC 이중항체는 가격 측면에서 경쟁력이 있나요?

김 일반 단일항체 ADC 대비 이중항체 ADC 용량을 10분의 1, 20분의 1만 사용하면 충분히 상업적으로 가치가 있습니다. 이중항체는 아니지만, 리가켐바이오의 ROR1 타깃 ADC LCB71이 대표적인 사례입니다. 이중항체 ADC가 환자에게 기존 ADC 대비 훨씬 많은 베네핏을 주고, 화학·제조·품질관리(Chemistry, Manufacturing, Control, CMC) 수율에서도 큰 차이가 없다면 경쟁력이 있습니다. IgG 유사 이중항체를 사용하는 이유가 CMC 측면에서 도움이 되기 때문입니다.

이 당화(glycosylation)는 암세포 특이도(tumor specificity)를 높여 온타깃과 오프타깃의 부작용을 최소화할 수 있어 주목도가 높아요. 당화 특이적 타기팅의 경우 환자마다 당화 정도가 달라서 ORR에는 불리할 것 같고, ADC의 부작용이 온타깃의 경우 중요한 이슈가 아닌 것 같아 보입니다. 이러한 것에 대해서 리가켐바이오는 어떻게 접근하고 있나요?

김 우리는 선택해서 들어갑니다. 랜덤으로 스크린해서 무작위로 환자한테 투여하는 게 아니라 이런 타깃이 과다하게 보이고 있고, 돌연변이가 생긴 암을 가지고 있는 환자를 대상으로 할 예정입니다. 사전에 우리 약의 효능이 잘 듣는 환자를 스크리닝할 수 있는 확실한 방법이 있기 때문에 그 부분은 걱정 안 해도 됩니다. 특히 당화 패턴이 암 특이적으로 나오는데요, HER2나 Trop2보다 훨씬 더 정상세포와 암세포의 차이가 크다고 보고 있어요.

이 Fc 변이 관련 넥스트큐어(Nextcure)와 공동 연구개발하고 있는 B7H4 ADC는 라라뮤테이션(LALA Mutation)을 도입해 Fc 기능을 최소화한 전략을 선택했어요. 이를 통해 어떤 경쟁력을 확보할 수 있으며 글로벌 빅파마가 보유한 B7H4 ADC 파이프라인 대비 어떤 차별화된 경쟁력을 확보할 수 있나요?

김 예전에는 사실 링커가 안정적이지 않은 걸 써서 오는 호중구감소증(neutr-openia) 같은 독성이 링커 때문이라고 생각했었습니다. 리가켐바이오가 보유하고 있는 좋은 링커를 갖고 동물실험을 해 보면 혈액세포들이 떨어지는 링커 대비 많이 생기는 거예요.

그래서 경쟁자 시젠, 이뮤노젠 것보다는 훨씬 낮기는 하지만, 이 경우를 줄이는 방법이 뭔가를 봤을 때 결국엔 Fc 감마 리셉터와의 바인딩이 혈액세포와 결합해 세포 내로 유입되고, 결국엔 혈액세포에 독성이 유입되는 것으로 봤습니다. 데이터도 그렇게 나오고 있기 때문에 Fc 뮤테이션을 도입하는 거죠.

B7H4 ADC 파이프라인 경쟁도 치열해지고 있는데요, 우리 파이프라인 LNCB74의 장점은 안전성을 더 확보할 수 있다는 겁니다. 경쟁사와 다른 MMAE 페이로드를 사용했고, 이 페이로드와 잘 맞는 최적의 링커는 제작해 붙였습니다. 여기에 Fc 뮤테이션까지 도입해 안전성을 이중장치로 확보했다고 볼 수 있습니다.

이 최근 Top1 페이로드도 개발 중이신 것으로 알고 있습니다. Top1의 대표 독성인 ILD는 1등급만 나와도 심각한 부작용으로 이어질 수 있다고 알고 있습니다. 이를 개선하기 위해서 물성 변화를 시킨 Top1도 등장해 부작용을 많이 감소시켰지만 ILD는 나오고 있는 상황이죠. 그런데 또 다른 임상을 보면 ILD가 없는 Top1 파이프라인도 있습니다. 리가켐바이오가 개발하는 Top1은 어떤 차별점이 있나요?

김 우리는 기존 Top1에 내성이 생긴 환자에게도 듣는 Top1 개발 전략을 취하고 있습니다. ILD는 단순히 페이로드 문제로만 보기는 어렵습니다. 물성 개선도 중요하고, 링커와의 조합도 중요합니다. 절단 되는(cleavable) 시스템은 폐에 있는 마크로파지에서 끊어질 수 있기 때문에 타깃과 상관없이 ILD 리스크가 존재합니다.

따라서 같은 페이로드라도 링커 시스템에 따라서 독성이 달라질 수 있는 것이죠. 즉 독성과 내성에 미치는 영향은 매우 복합적인데, 우리는 다양한 조합에서 최적의 조합을 찾아 개발을 완료했습니다.

이 최근 대표님께서 한경바이오인사이트와의 인터뷰에서 “ADC 링커의 시대는 끝나고 이제 페이로드의 전쟁이 시작됐다”고 말씀하셨습니다. 링커의 시대가 끝났다는 의미가 구체적으로 무엇을 의미하나요? 경쟁력 있는 링커가 많이 개발돼 경쟁이 심화됐다는 것인지, 안정적인 링커를 접목했음에도 불구하고 독성 이슈를 해결하지 못했다는 것인가요?

김 링커는 기본적인 백본은 어느 정도 기술이 올라왔다고 봅니다. 페이로드와 항체 특성에 따라 맞춤형으로 계속 제작은 해야 합니다. 그런 측면에서 링커의 기술 수준이 상향 평준화됐다고 말씀을 드렸던 겁니다.

이제 화두는 페이로드입니다. 10년 동안 새로운 게 나오지 않았어요. 새로운 페이로드에 대한 미충족 의료 수요가 나올 시기입니다. 리가켐바이오의 장점은 누구보다 케미컬을 잘 한다는 것입니다. 우리는 이미 몇 년 전부터 준비를 했습니다. 표적단백질분해(TPD) 등 페이로드로 붙일 수 있는 모든 케미컬은 내부적으로 실험을 했고 데이터를 갖고 있어요. 글로벌 ADC 페이로드 경쟁에서 앞설 자신이 있습니다.

글=김유림 기자 / 사진=임형택 기자

**이 기사는 바이오 전문 월간 매거진 <한경 BIO Insight> 2024년 11월호에 실렸습니다.